微生物在神经退行性疾病中的新定义

过去二十年的研究表明，肠道微生物在许多方面影响健康和疾病，特别是与免疫功能，代谢和抗感染有关。最近的研究表明，肠道微生物也可能导致或恶化帕金森氏症，阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。

之前也有一些神经退行性疾病被发现与肠道微生物有关，如中科院的研究人员针对AD与肠道微生物的研究，他们指出肠道微生物的紊乱导致的肠道通透性和血脑屏障通透性增加会引发神经退行性病变的发生；肠道微生物的代谢产物及其对宿主神经生化的影响会增加或降低阿尔茨海默病的风险；病原微生物的感染也会增加阿尔茨海默病的风险；同时, 阿尔茨海默病的发病也支持“卫生假说”。这些结果都提示阿尔茨海默病可能起源于肠道，与肠道微生物的紊乱密切相关。

路易斯维尔大学神经学教授Robert P.Friedland博士和密歇根大学教授Matthew R.Chapman博士提出了一个新术语——mapranosis，来描述肠道微生物群与大脑之间的相互作用。它描述了由微生物（细菌，真菌等）产生的淀粉样蛋白质改变蛋白质结构（蛋白质病变），并增强神经系统炎症从而启动或增加脑部疾病的过程。

图：由共生细菌产生的淀粉样蛋白可通过自主神经系统（特别是迷走神经），口腔和鼻咽中的三叉神经，肠道（包括口腔，食道，胃和食道）以及鼻子的嗅觉受体引起中枢神经系统中蛋白质折叠和神经炎症。

Friedland希望这一命名能促进对疾病过程的认识，以及促进更多相关治疗的研究。他说，确定肠道细菌和其他生物体与宿主相互作用从而引发疾病的方式至关重要，因为微生物菌群能以多种方式影响人体健康。

近年来，对人体内大量微生物的研究有了很大的进展。基因组分析已经揭示，细菌、病毒、真菌、古细菌和寄生虫在体内和全身的多样性，它们大多数分布在肠道内。最近，研究人员开始探索肠道内微生物产生的蛋白质和其他代谢产物是如何影响身体其他部分的功能，包括对大脑的影响。但是，我们还不完全了解这些系统是如何工作的。微生物群与大脑之间的关系被称为“肠脑轴”。

据了解，由脑中的神经元产生的错误折叠的淀粉样蛋白结构的聚集与神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病，帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化（ALS）等病症相关。

众所周知，神经元蛋白的淀粉样蛋白错误折叠的模式涉及与年龄有关的脑部疾病。最近的研究表明，由肠道细菌产生的相似的蛋白质结构，称为细菌淀粉样蛋白，可能参与在大脑中发生的神经退行性过程。细菌性淀粉样蛋白是由胃肠道的多种微生物产生的，包括口腔内也会产生。

在Scientific Reports 2016年发表的研究中，Friedland及其同事发现，当大鼠和蠕虫（线虫）肠道中的大肠杆菌微生物产生错误折叠的淀粉样蛋白时，动物大脑和肠内产生的淀粉样蛋白也被错误折叠，这一过程被称为交叉播种。而我们的新研究表明，通过淀粉样蛋白错误折叠的交叉播种和触发大脑中的神经炎症，我们的共生微生物合作伙伴产生了功能性胞外淀粉样蛋白，该蛋白与宿主蛋白相互作用。

在新研究中，还解决了与微生物及其产品有关的其他因素，以及它们是如何影响神经退行性疾病的：

• 微生物群调节（增强）整个身体的免疫过程，包括中枢神经系统；

• 微生物群可能引起氧化毒性（自由基）和相关炎症，从而导致神经变性；

• 由微生物群产生的代谢物可能是有益的（维持健康），也可能是有害的（致病性）；

• 宿主遗传学影响微生物群，说明肠-脑轴是双向的。

参考文献

Robert P. Friedland et al, The role of microbial amyloid in neurodegeneration, PLOS Pathogens (2017), DOI:10.1371/journal.ppat.1006654.

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